原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/u6Ve9uh_Zdgq0qYyX0jAiw
原创 David Orenstein
大脑皮层基于一个名为丘脑的区域所传达的感官信息产生知觉。
麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所（The Picower Institute for Learning and Memory at MIT）的William R.和Linda R. Young教授艾莉·纳蒂维（Elly Nedivi）说：“丘脑与皮层之间的通信方式是大脑解读世界的基础特征。”尽管丘脑对皮层的输入非常重要，但神经科学家一直难以理解，在两个区域间观察到的连接或“突触”相对稀少的情况下，它是如何有效工作的。
Balcioglu, A., Gillani, R., Doron, M. et al. Mapping thalamic innervation to individual L2/3 pyramidal neurons and modeling their ‘readout’ of visual input. Nat Neurosci 26, 470–480 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01253-9
为了弥补这一知识缺口，纳蒂维在MIT内外组建了一个合作团队，采用了几种创新方法。在《自然-神经科学》杂志上发表的一项新研究中[1]，该团队报告称，丘脑对大脑皮层浅层的输入不仅罕见，还出奇的微弱，并且在分布模式上相当丰富。尽管如此，它们总体上仍是可靠和高效信息的表征，而它们的多样性正是这些优点的基础。
科学家试着彻底全面地绘制来自名为丘脑的脑区输入与视觉皮层中的神经元接触的位置。该论文中的一幅图显示了皮层神经元树突的一部分。
上：用红色标记细胞和用PSD-951*（蓝绿色）标记突触的双光子图像。
中：用MAP*处理相同的部分，使用anti-RFP3*（红色）标记丘脑-皮层。
下：对上图同一部分使用MAP处理，用白色细胞填充标记。方框标出了红白相间染色的丘脑-皮层突触。
—
the Nedivi Lab/Picower Institute
*译者注
PSD-95（突触后致密蛋白95）也称为SAP-90（突触相关蛋白90），是一种人类DLG4（Discs大同源物4）基因编码的蛋白质。PSD-95是膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）家族的成员。它是兴奋性神经元中的关键突触后支架蛋白。
放大蛋白质组分析（Magnified Analysis of Proteome，MAP）是一种组织处理技术，它能够将完整的生物组织转化为透明、可调大小的组织。使用MAP技术，组织与独特的水凝胶，有效地保留了目标生物大分子，如蛋白质。这种方法能够线性地将整个器官扩大四倍，同时保持其总体结构和三维蛋白质组织构造。
Anti-RFP是一种抗体，它能够识别并结合到红色荧光蛋白（RFP）上。红色荧光蛋白是一种生物标记，用于监测生理过程、可视化蛋白质定位以及检测体内的转基因表达。
该团队通过精心绘制小鼠视觉皮层第2/3层中*，15个丘脑神经元上的每个突触，然后为输入如何影响每个神经元对视觉信息的处理建模，发现是丘脑突触数量和排列的巨大变化使它们对视觉刺激特征的敏感性不同。因此，尽管单个神经元无法可靠地解释刺激的所有方面，但少量的神经元群体却可以一起可靠且有效地组装整幅画面。
*译者注
视觉皮层的第2/3层是大脑皮层中的一部分，它负责处理视觉信息。这一层接收来自第4层的前馈输入和来自第2/3层的水平输入。锥体神经元的放电，它将输出传递到更高的皮层区域，严重依赖于这些通路之间的相互作用
这项研究的通讯作者，麻省理工学院生物系、脑和认知科学系的纳蒂维教授说：“这种异质性似乎并非是一个缺陷，这种特性不仅带来了成本效益，还赋予了面对扰动时的灵活性和鲁棒性。”
纳蒂维实验室中，主导这项研究的科学家艾古尔·巴尔乔格鲁（Aygul Balcioglu）补充道，这项研究为神经科学家创造了一种方法，可以跟踪细胞接收到的所有单个输入。
巴尔乔格鲁说：“成千上万的信息输入到单个脑细胞中。随后，脑细胞在将自己的反应传达给下一个脑细胞前，解读这些信息。而令人兴奋的是，由于不同的输入和特征向给定的细胞传递不同的信息，我们现在可以可靠地描述这些输入的特性和特征。我们的技术使我们能够在活体动物中，描述单个细胞的结构中包含了怎样的信息。这在以前是不可能的。”
- Francesco Ciccilella -
使用MAP及建模
纳蒂维和巴尔乔格鲁的团队选择了大脑皮层的2/3层，因为该层即使在成年人的大脑中，也具有相对较高的灵活性，或者说“可塑性”。纳蒂维说，尽管该实验的模式生物为老鼠，但大脑皮层的2/3层是在进化过程中增厚最多的，因此在人类皮层中也有着重要的作用。
精确地将所有丘脑神经元映射到有知觉的活体小鼠的全部神经元上是十分艰巨的，以往没有人这么做过。
首先，该团队使用了一种纳蒂维实验室建立的技术[2]，该技术能在双光子显微镜下观察整个皮层神经元，同时在同一细胞中使用三种不同的颜色标记，只不过在该研究中，他们使用了其中一种颜色标记向被选中的皮层神经元传递信息的丘脑神经元。当丘脑神经元的颜色与皮层神经元上标记兴奋性突触的颜色重叠时，就揭示出了假定的丘脑输入神经元在皮层神经元上的位置。
双光子显微镜提供了对活体组织的深入观察，但其分辨率仍不足以确认重叠的标记确实是突触连接。为了确认丘脑输入神经元的最初迹象，团队转向使用一种由麻省理工化学工程学院皮考尔（Picower）研究所实验室的副教授郑光勋（Kwanghun Chung）发明的名为MAP的技术。MAP能在实验室条件下物理放大组织，有效地提高了标准显微镜的分辨率。纳蒂维实验室的博士后瑞贝卡·吉兰（Rebecca Gillani）在郑光勋实验室的博士后古泰允（Taeyun Ku）的协助下，得以借助新标记和MAP技术明确解析、计数、描绘，甚至是测量整个神经元上所有丘脑—皮质突触的大小。
分析显示，丘脑对皮层输入的突触连接相当少（通常也认为是很微弱且可能是短暂的），占单个视觉皮层神经元兴奋性突触的2%到10%。丘脑突触数量的差异不只是在细胞水平上，也跨越了单个细胞的不同“树突”分支，在指定分支上的突触数量有占比零至一半的突触连接数。
- Wenjia Tang -
“集群智慧”
这些事实给纳蒂维的团队带来了一个难题。如果丘脑的突触连接微弱、稀疏且神经元和神经元的树突之间都差异很大，那么它们在可靠的信息传输上能多有效？
为了解决这个谜题，纳蒂维求助于她的同事伊丹·赛杰夫（Idan Segev），他是耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University）的计算神经科学教授。赛杰夫和他的学生迈克尔·多伦（Michael Doron）利用纳蒂维实验室详细的解剖测量和艾伦大脑图谱（Allen Brain Atlas）中的生理信息，创建了一个生物物理上可信的皮质神经元模型。
赛杰夫的模型显示，当视觉信息输入细胞（观看光栅图案时通过眼睛的模拟信号）时，细胞的电反应会根据丘脑的突触连接不同而变化。一些细胞对视觉信息的不同方面（如对比度或形状）的反应比其他细胞更活跃，但没有单个细胞能提供对整体图像提供很多信息。然而，大约20个细胞在一起，整个视觉输入便可以从它们的联合活动中解码——即所谓的“集群智慧”。
在纳蒂维（Nedivi）实验室的这副概念图中，视丘脑被描绘成一只眼睛，它将信息从眼睛传递至视觉皮层，后者被描绘成树冠。而树干则表现了通过轴突（树的枝干）在视觉皮层内部分配信息。它的“叶子”则用不同颜色的手来表示，代表了支配皮层细胞的丘脑轴突。手的多样，体现了丘脑输入的异质混合是如何增强皮层对视觉信息的表征。
—
Aygul Balcioglu for the Nedivi Lab
值得注意的是，赛杰夫将有着微弱，稀疏和多样的突触连接的细胞性能（与纳蒂维的实验室测量到的类似）与一组均表现出符合一批中最佳的单个细胞的性能进行比较。在多达5000个突触的情况下，“最佳”细胞组传递了更多的信息，然而在该水平之后，少量，微弱和多样化的神经元组实际上表现得更好。在以至少90%准确率表示全部视觉信息的对照中，少量、微弱和多样化的神经元组只靠大约6700个突触便达到了这个水平，而“最佳”神经元组需要超过7900个突触。
作者写道：“因此，在准确读取视觉特征所需的突触数量方面，异质性带来了成本的降低。”
纳蒂维说，这项研究提出了关于丘脑突触到大脑皮层如何工作的诱人启示。首先，她说，考虑到突触的小尺寸，它们很可能会表现出显著的“可塑性”。另外，多样性的惊人好处可能是普遍特征，而不仅是第2/3层视觉输入的特殊情况。然而，还需要进一步研究来确定。
- Soph -
后记
阿朔：多模态是一个非常有意义的研究方向，在各种领域的模型设计中，我几乎都会用到多模态以提升正确率，因此，在生物体中多模态的优越性让我感到非常有趣。我相信正如文中所言，多样性带来的突出表现也会在其他脑区中被发现。
殷尚墨羽：视觉信息的高效编码正好是我主要研究方向之一，因此这篇文章引起了我的兴趣。对于神经信息编码如何做到高效，有许多学者进行了探索，并发现了一些有趣的模式。本文所述“稀疏编码”与“集群编码”是其中一例，目前我们对其中细节仍不甚清楚，但好在理论计算模型与高通量记录技术的发展，正逐步缩小我们与未知的边界。
参考文献
[1] https://www.nature.com/articles/s41593-022-01253-9
[2] https://live-picower-170706.pantheonsite.io/innovations-inventions/multi-color-two-photon-microscopy
作者：David Orenstein | 译者：阿朔
审校：殷尚墨羽 | 编辑：M.W.
封面：Wenjia Tang | 排版：盐
原文：
