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原创 brainnews创作团队
情景记忆（episodic memories）系统在出生时不存在或不成熟，并在童年时期开始发展。因此，早期事件记忆是不精确的或类似要点式的，直到5到8岁，记忆精度才逐渐提高。海马成熟被认为是人类精确情景记忆和非人类动物情景样记忆出现的基础，但海马发育过程中调节记忆精度的具体过程尚不清楚。
近日，加拿大多伦多病童医院神经科学与心理健康计划Paul W. Frankland研究团队在Science发表重要研究，提出了大脑成熟过程中控制海马印记细胞形成转变的机制。
记忆印迹稀疏轨迹随年龄依赖性增加
将事件与其周围空间环境的结合是情景记忆和类情景记忆的核心特征。研究人员在情境恐惧条件下训练不同年龄的小鼠，并在24小时后测试它们的记忆能力。年轻的小鼠[出生后第16天（P16）至P20]表达了不精确的情境恐惧记忆，而年龄较大的小鼠（≥P24）表达情景特异性记忆[Fig.1A-C]。记忆精度的年龄依赖性差异表明，这些记忆在幼年小鼠和成年小鼠的海马中的编码可能不同。
研究人员进一步在情景恐惧条件下检测了P20、P24和P60小鼠的背侧CA1中c-Fos的表达。在P24和P60小鼠中，训练诱导了约20%的CA1神经元中Fos的表达。相比之下，在P20小鼠中，训练诱导了约40%的CA1神经元中c-Fos的表达，这表明在幼年小鼠中印记细胞的编码更密集[Fig.1G,H]。
Figure 1 在出生后第四周，背侧CA1出现记忆精确性和稀疏的印迹
出生后第四周CA1中
发育成熟的神经元开始分配
在成年动物中，根据记忆形成时的相对神经元兴奋性或活动性，将符合条件的神经元分配为印记细胞。研究人员进一步探讨了在发育过程中神经元的分配是如何变化的。作者通过巧妙的设计，将蓝光（BL）敏感的ChR2和红光（RL）敏感的eNpHR3.0（HSV-NpAVY）感染CA1中稀疏的随机神经元群体。这种方法能够用不同波长的光双向调节同一受感染神经元群体的活动。在训练前用BL短暂地刺激NpACY+神经元，使其偏向分配为印记细胞。
经过训练后，在P24和P60小鼠中，沉默NpACY+神经元发现损害了恐惧提取。而在P20小鼠中，类似的操作却不会损害恐惧记忆提取[Fig.2]。这说明，在幼年小鼠中，信息更广泛地分布在密集编码的记忆中，因此仅沉默这些神经元的一小部分不足以破坏记忆提取。
Figure 2 背侧CA1中未成熟的神经元分配机制阻碍了记忆在早期发育过程中定位于稀疏的印迹细胞
PV介导的抑制作用对于CA1中成熟的神经元分配和记忆精度是必要的
在P20小鼠中，CA1发育中的PV+中间神经元可能仅提供微弱的侧向抑制，从而阻止在记忆编码时形成稀疏的印迹。此外，条件恐惧训练增加了P24和P60时c-Fos-锥体层细胞周围PV标记的选择性，而非P20，这也说明经验依赖的侧抑制在出生后四周之前不会发生[Fig.3]。紧接着，研究人员利用化学遗传激活和抑制进一步证明了该现象。表明，CA1抑制性PV+回路的成熟是出生后第四周记忆发育的关键驱动因素。
Figure 3 成熟的背侧CA1 PV+中间神经元功能是竞争性神经元分配、稀疏印迹形成和记忆准确性所必需的
PNN成熟调节CA1区神经元分配
和记忆精度的出现
周围神经网（perineuronal nets，PNNs）的成熟，即主要包裹PV+中间神经元胞体和近端树突的细胞外基质（ECM）结构，有助于推动皮层和海马中PV+细胞的成熟。研究人员发现，CA1 PNN去稳定后产生了不精确的上下文恐惧记忆和食欲空间记忆。同时，加速PNN成熟足以在年轻小鼠中产生类似成年后的稀疏印迹和精确情景记忆[Fig.4]。
Figure 4 背侧CA1 PNNs的成熟是竞争性神经元分配、稀疏印记形成和记忆准确性所必需的
总结与展望
长期以来，情景记忆和情景样记忆精度随年龄而增加的特定神经生物学机制一直难以捉摸。该研究团队发现，尽管一些记忆形成机制尚不成熟，但发育中的CA1积极参与早期记忆形成。其结果表明，记忆痕迹稀疏性是记忆精度的关键决定因素。
在小鼠中，未成熟海马体中缺乏竞争性的神经元印迹分配过程，阻碍了稀疏印迹和精确记忆的形成，直到出生后第四周，海马体中的抑制回路才开始成熟。情景样记忆精度的这种年龄依赖性变化涉及CA1亚区中PV+神经元的成熟（通过细胞外周围神经网的组装介导），这对于竞争性神经元分配、稀疏印记细胞形成和记忆精度的开始是必要和充分的。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade6530
参考文献Ramsaran, Adam I et al. “A shift in the mechanisms controlling hippocampal engram formation during brain maturation.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6644 (2023): 543-551. doi:10.1126/science.ade6530
