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原创 奇点糕 奇点神思
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大脑最神秘之处莫过于其强大的综合信息处理能力与记忆功能，使得我们能够根据以往的经验对不同的情境做出反应。
这种情境记忆往往涉及到多个感觉信息流的综合处理、存储及读取，目前认为海马是情境记忆编码为联合表征并进行存储的区域[1]。
近日，来自洛克菲勒大学的Priyamvada Rajasethupathy教授团队，在《自然》杂志发表重磅研究成果[2]。
他们发现情境记忆的联合表征存储在海马CA1区中，而构成情境记忆的组成特征（如视觉记忆、听觉记忆等）则存储在前额叶皮质的前扣带回。
情境记忆的这种细节单独存储的特点，使其具有在不影响海马中记忆原始编码的情况下，对记忆进行更新、修改或重新分配特征权重的能力，为解析大脑记忆的工作方式提出了新的见解。
论文首页截图
从理论上来说，情境记忆的存储与读取可能存在两种方式：（1）在海马内存在编码不同感觉选择性记忆的神经元，这些神经元进而引起群体水平的情境记忆；（2）编码不同感觉记忆的神经元，单独存在于大脑某个区域或散在分布于大脑，并具有靶向访问海马情境记忆联合表征的能力。
为了研究情境记忆的存储与读取机制，研究人员开发了一种方法，可在小鼠形成、存储和回忆多模态情境记忆时，对海马和大脑皮层进行实时可视化和干预。
研究人员开发了一项基于虚拟现实技术的记忆任务，在该任务中，小鼠会穿过一眼看不到头的走廊，并重复经历三个随机排序的多模态情境，每个情境由感觉线索（听觉、视觉、嗅觉和触觉）的不同组合所定义。小鼠被训练将这三种情境分别与奖励（探头给予蔗糖）、中性（探头给予水）和惩罚（探头给予水的同时喷气）相联系。
实验过程（图源：rockefeller.edu）
经过多次训练后，与中性和惩罚情境相比，在奖励情境下，小鼠对探头舔舐的频率显著增加，这表明该方法使得小鼠成功建立了情境记忆。
基于虚拟现实技术的三个多模态情境使得小鼠成功建立了情境记忆
在测试情境记忆的读取时，小鼠被提供由最初多模态情境的完全特征（听觉【A】、视觉【V】、嗅觉【O】和触觉【T】）或部分特征（OT、AT或AOT）。
总的来说，小鼠在完全和部分特征试验中均成功地进行了记忆读取。值得注意的是，小鼠可通过不同的特征来驱动情境回忆，这表明大脑是通过感觉整合特征，而不是单一的特定显著特征来存储和读取情境记忆。
小鼠在完全和部分特征试验中均成功的进行了记忆读取
为了评估是否由海马中的神经元来编码情境的联合表征以及具体特征，研究人员给小鼠注射了Ca2+探针（GCaMP6f，监测神经元活动），并在CA1区背侧上方植入梯度折射率（GRIN）透镜，使得在记忆建立和读取过程中对相同区域进行双光子成像。
在记忆建立和读取过程中对小鼠CA1区进行Ca离子活动监测
在记忆建立期间，相当一部分（约10%）神经元对奖赏或惩罚情境做出选择性反应。而在记忆读取过程中，研究人员再次观察到CA1区神经元的联合反应，但具有特征选择性反应的神经元很少。
事实上，几乎所有对给定情境的特定特征做出反应的神经元，也对相同情境的所有其他特征表现出显著的反应。而在群体水平，神经状态空间轨迹显示出情境诱发轨迹的显著分离，但特征诱发轨迹并未有明显分离。
海马中存储了多模式情境记忆的联合表征，而缺特定特征记忆的存储
这些数据显示了海马中存储了多模式情境记忆的联合表征，而缺乏先前猜想的特定特征记忆的存储。
因此，研究人员猜想，海马外的大脑回路为CA1区提供特征记忆的输入。通过对向背侧海马发送直接投射的大脑区域进行逆行追踪，研究人员发现前额叶皮质的前扣带回（AC）和内嗅区的外侧区域（LEC）是投射最强的区域。实际上，已经有研究表明，这两个区域都在记忆加工中发挥重要作用[3, 4]。
为了评估AC区和LEC区在情境记忆中对CA1神经元的作用，研究人员在小鼠基于特征的回忆过程中，抑制AC或LEC区域神经元活动，同时监测CA1区神经元活动。
结果发现，相比于LEC区抑制，AC区抑制导致了大得多的CA1区情境选择神经元的抑制。此外，LEC区抑制导致CA1区神经元的广泛抑制，而AC区抑制则导致情境选择神经元的特异性抑制，对非情境选择神经元的抑制可忽略不计。
相比于LEC区抑制，AC区抑制导致了大得多的CA1区情境选择神经元的抑制，且AC区抑制则导致情境选择神经元的特异性抑制
小鼠的行为学研究也证明，在AC区抑制后，所有基于特征的记忆读取存在显著的缺陷，而在LEC区抑制小鼠中不存在这种现象。
这些数据表明，AC区可向CA1区发送兴奋性输入，并在基于特征的情境记忆读取中发挥了重要作用。
为了进一步探究AC区是否真的编码并存储特征记忆，研究人员在小鼠情境记忆建立和读取过程中对AC进行双光子成像。
在记忆建立期间，与CA1区类似，AC区神经元在单个神经元和群体水平上，均显示出明显的情境选择性。在记忆读取过程中，研究人员观察到了与CA1区相比，AC区神经元显示出特征选择性，以及对特征组合的混合选择性。不过，将AC区这些具有特征选择性的神经元抑制后，小鼠基于特征的情境回忆出现严重缺陷。
这些结果表明AC区中特征编码神经元，在情境记忆的读取中起着很重要的作用。
AC区神经元显示出特征选择性以及对特征组合的混合选择性
总的来说，研究人员证实了大脑对情境记忆的存储并不是全在海马，而是分两部分存储，其中情境记忆的联合表征的确存储在海马CA1区中，而特征记忆则存储在AC区中。
AC区的特征编码使得大脑可以识别更多细节，以便随后读取相关的情境记忆信息，这对于记忆读取的准确性具有重要意义。此外，对特征记忆进行单独存储，使得大脑在对情境记忆进行更新、修改或重新分配特征权重时，可不影响海马中的原始编码。
情境记忆存储与读取
研究人员表示，在今后的研究中，他们还将重点研究该特征和联合表征记忆存储的长期稳定性，即前额叶-海马记忆读取回路是否具有时间限制。
对大脑的探索“路漫漫其修远兮”。
参考文献
1.Schiller D, Eichenbaum H, Buffalo EA, Davachi L, Foster DJ, Leutgeb S, Ranganath C: Memory and Space: Towards an Understanding of the Cognitive Map. J Neurosci 2015, 35(41):13904-13911.doi:10.1523/JNEUROSCI.2618-15.2015
2.Yadav N, Noble C, Niemeyer JE, Terceros A, Victor J, Liston C, Rajasethupathy P: Prefrontal feature representations drive memory recall. Nature 2022.doi:10.1038/s41586-022-04936-2
3.Malik R, Li Y, Schamiloglu S, Sohal VS: Top-down control of hippocampal signal-to-noise by prefrontal long-range inhibition. Cell 2022, 185(9):1602-1617 e1617.doi:10.1016/j.cell.2022.04.001
4.Woods NI, Stefanini F, Apodaca-Montano DL, Tan IMC, Biane JS, Kheirbek MA: The Dentate Gyrus Classifies Cortical Representations of Learned Stimuli. Neuron 2020, 107(1):173-184 e176.doi:10.1016/j.neuron.2020.04.002
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