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作者 阮梅花 研究员
2022年1月6日，美国“通过创新神经技术推动大脑研究计划（BRAIN）”计划计划重要成员John Ngai在Cell杂志上发表题为“BRAIN 2.0: Transforming neuroscience”的评论性文章，简单讲述了该下一阶段即将实施的3项大型研究项目，包括：1）建立综合的人脑细胞图谱；2）构建哺乳动物大脑微连接性图谱；3）研发精准靶向脑内各类细胞的工具箱和技术。BRAIN 计划与2013年启动，旨在通过发展新型研究技术和工具，以对人脑获得深入且革新性认识。来自全球多个国家和地区的多家组织和科研机构参与这一计划，其研究涵盖了生物学、物理学、工程学、临床医学等众多领域。BRAIN计划2014年已投入24亿美元，预计到2026年总投资将达到50亿美元。2019年，美国国立卫生研究院（NIH）评审委员会评估了过去5年BRAIN计划取得的进展，并指出下一阶段BRAIN计划（BRAIN计划2.0）应继续投资于能变革神经科学领域的大型项目。为此，BRAIN计划2.0除了继续支持已提供强大工具和方法来研究非人类和人类模型中的神经环路的项目，重点推出了3个大型的变革性项目。
建立综合的人脑细胞图谱
揭示人的认知和行为的神经生物学基础，需要全面、深入了解大脑内各细胞类型的组成及其属性、细胞之间如何沟通、处理信息等，目前的了解还远远不够。为此，BRAIN计划在“BRAIN计划细胞普查联盟网络（BICCN）”成功实施的基础上， 2022年新启动新的脑细胞图谱网络（BRAIN Initiative Cell Atlas Network，BiCAN）项目。早在2014年，“BRAIN计划细胞普查联盟”（BRAIN Initiative Cell Census Consortium，BICCC）项目启动，致力于研发高通量高精度的研究工具，用于表征和分类脑细胞类型，2017年该项目扩大成为“BRAIN计划细胞普查联盟网络（BICCN）”，其任务是生成小鼠大脑细胞类型的完整图谱，并着手创建人类和非人灵长类大脑的综合细胞图谱。BICCN的目标是在整合脑细胞的分子、形态学、生理学和解剖学特性的基础上，彻底改变脑细胞类型的分类能力，该项目组织了来自全球数百名科学家对小鼠、狨猴和人类初级运动皮层的细胞类型进行了综合的多模式分析。2022年BICCN实施第五年，也是最后一年，将构建全面的小鼠大脑细胞类型图谱，同时继续开发和完善新技术，以更高的分辨率和规模表征和绘制脑细胞类型。BICCN的实施为BiCAN奠定了坚实的基础。
2022年新启动的BiCAN项目，其目标是在未来5年内生成一个完整的人脑细胞类型图谱，约有1000亿个神经元和相当数量的非神经元细胞，是小鼠大脑细胞图谱中细胞数量的1000倍。这样的资源将是理解人类大脑巨大复杂性、探索最终是什么使我们成为人类的基础。重要的是，一份涵盖从发育早期到老年整个生命周期的全面的人脑细胞图谱将成为目前和未来开展脑疾病研究的重要参考，这些研究旨在描绘神经退行性疾病和其他神经疾病、精神疾病（包括神经发育障碍和药物成瘾）中大脑如何发生改变的。
由于其预期的广泛用途，人脑细胞图谱必须适合于许多人群。样本选择和分析必须多样化，具有疾病、人群和个体代表性，以识别出适合各类人群的疾病治疗靶标。认识和理解变异的来源也将有助于识别亚群体特有的特征，有可能揭示对某些疾病的脆弱性或抵抗力的细胞基础。
BRAIN计划微连接性项目：绘制整个哺乳动物大脑的连接图
以纳米级分辨率绘制整个哺乳动物大脑的连接图，有望彻底改变神经科学领域。与部分脑区连接图（其中绝大多数连接来自较远的脑区，而且不知道其起源）不同，纳米级或突触分辨率的完整连接图（即“连接组”）能提供神经环路的所有构成元素的信息，并揭示正常和疾病状态下的环路基序（circuit motifs）和环路功能，识别功能研究的关键神经元，以及基于远程连接性和超微结构形态学发现新的细胞类型。对线虫和果蝇等模式生物的研究已经证明全脑连接组在支持神经环路研究方面的潜力。目前的技术都无法实现创建准确的哺乳动物全脑微连接图。而成年小鼠的大脑约为500 mm3（人脑是小鼠脑的约1000倍），目前最先进的方法是用电子显微镜数据重建1 mm3哺乳动物大脑皮层亚体积，这是美国国防部高级研究计划局（DARPA）资助的“来自皮层网络的机器智能（MICrONS）”联盟正在做的事情。此外，虽然整个小鼠脑连接信息估计产生1 exabyte（1000petabytes）的数据，而整个人类大脑连接信息将产生1 zettabyte（1000 petabytes），也就是人脑连接产生的信息量是小鼠的1000倍，大致相当于世界每年的互联网流量。处理、存储、组织、分析和传播如此规模的数据需要在高性能计算、图像分割、机器学习算法、高性能的用户界面方面取得突破。与人类基因组计划类比，脑科学领域目前的研究处局部环路水平，未来需要新的可扩展技术来重构整个大脑。后续将开发出许多具有广泛应用前景的技术，使研究人员能够以创新型方式探索神经环路功能。此外，对神经环路的计算原理深入理解将在新型、非确定性计算机体系结构发展方面取得重大进展。由NIH BRAIN计划和美国能源部科学办公室共同主办的系列脑连接组研讨会探索了目前绘制哺乳动物全脑微连接图的技术现状、挑战和机遇，该系列研讨会凝练并提出NIH BRAIN计划微连接性项目的战略行动分两阶段实施：第一阶段为期5年，聚焦于支持开发和验证可应用于分析哺乳动物全脑连接模式的可扩展技术，形成相关数据平台；第二阶段在未来5—10年内，生成微米分辨率的远距离映射或映射组（projectome），创建哺乳动物全脑的映射组和连接组（connectome）图谱。整个项目的关键交付成果将是不同物种个体不同生命阶段（从年幼到老年）的跨尺度和跨脑区的人脑全脑连接图谱。该项目的重要组成部分是建立一个基础设施，将部分数据集映射到更大的参考数据集，将脑连接数据与其他模式（包括功能属性和单元类型信息）的数据进行集成，最终实现理解神经环路功能，该数据集可供研究界广泛访问和使用。
准访问脑细胞类型：变革神经环路结构与功能研究
近年来，光遗传学、化学遗传学和基因编辑技术等的蓬勃发展，推动基于分子的脑细胞图谱领域快速发展，使探索神经环路的遗传通路并调节其功能成为可能。但是目前的技术不适用于非人类灵长类动物和其他非遗传模型生物。此外，越来越多的研究表明，包括哺乳动物大脑和适用于神经环路操作的模式生物在内的多种物种，其大脑内细胞类型存在巨大的多样性，由此产生大量的数据，因此，迫切需要可扩展的用于精确脑细胞访问的工具包。为此，NIH BRAIN计划最近启动了第三个变革性项目：精准访问脑细胞类型（precision access to brain cell types）。该项目的目标是发明、改进和验证新技术，构建可扩展的工具包，用于脑细胞访问，可用于高精度探测跨物种的神经环路。该项目将使用最先进的病毒载体（如腺相关病毒和慢病毒）以及纳米颗粒递送系统工程化设计方面的最新进展。应用项目开发出的新型细胞访问工具将有望变革研究人员处理和调节神经环路功能的方式，最终为人类神经系统的细胞和环路水平的操纵、治神经精神疾病的特异性疗法开发提供工具。另外，随着这一领域的技术进步，科学界需要不仅评估这些未来应用的价值，而且还要评估滥用或造成伤害的可能性。需要前瞻性地对这些技术和进展的预期效用、价值和风险进行渐进展的评估，加强研究成果宣传和开放访问，让所有利益相关者参与进来，以确保NIH BRAIN计划的成果尽可能广泛地造福人类。三个项目相互关联，见图1。
图1 三大项目之间的关系
脑科学的研究成果转化成应用，需要一定的时间。2022年NIH BRAIN计划实施已经进入第9年，该计划刚刚开始应用从新工具和技术开发中获得的财富，以前所未有的细节水平理解神经环路功能。BRAIN 2.0新增的三个变革性项目——人脑细胞图谱、哺乳动物大脑微连接图谱和用于精准访问脑细胞的工具，将与其他项目一起彻底改变神经环路功能研究，进而基于神经环路为目前难治性人脑疾病开发新的疗法奠定基础。
整理自：
BRAIN 2.0: Transforming neuroscience
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01387-8
