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Low & Giocomo 集智俱乐部
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导语
老马识途的故事被人们所熟知，但其识途的神经机制却尚待研究。1971年，研究人员首次发现，大鼠探索环境时，其海马体神经元在特定空间位置会被选择性地激活。这一重要发现启发了大脑支持空间记忆的大量后续研究工作，并获得2014年诺贝尔生理学或医学奖。近日，Nature杂志撰写评论文章“Fifty years of the brain’s sense of space”，回顾了过去50年研究大脑空间感知的重要里程碑。
研究领域：神经生物学，认知地图，进化
Isabel I. C. Low & Lisa M. Giocomo | 作者
赵雨亭 | 译者
张澳 | 审校
邓一雪 | 编辑
人们几乎所有的意识体验都包含着一种空间感：吃饭的餐厅、回家的路线、找到茶杯的地方、导航到自己最喜欢的椅子。这种空间感是人们感知自己位置、记住曾经去过哪些地方并计划未来出行的基础。但是多年来，大脑如何产生这种感觉并将其用于记忆或导航一直是个谜。1971 年，John O'Keefe 与 Jonathan Dostrovsky 发表在 Brain Research 上的一篇具有里程碑意义的论文，首次展示了哺乳动物大脑中的神经元如何计算动物的空间感[1]。
简要来说，John O'Keefe 与 Jonathan Dostrovsky 使用几年前开发的微电极来记录来自大鼠大脑的动作电位，即神经元的电信号。在研究探索凸台实验的动物时，研究人员将微电极定位到位于大脑表面下方称为海马体的区域。在人类和啮齿动物中的研究表明，海马体受损会损害记忆和导航[2,3]。在无干扰的环境中——大鼠自发地进食、梳理、喝水、睡觉和自然走动。
引人注目的是，一些海马神经元的活动与动物在物理空间中的位置密切相关。当大鼠在大部分环境中移动时，这些神经元保持沉默，但当动物到达凸台时，一小部分神经元变得活跃（下图）。因为当动物只处在某个位置时，每个神经元通常会发射动作电位，John O'Keefe 与 Jonathan Dostrovsky 将这些神经元称为位置细胞（place cell），并将动物在该环境中，神经元表现出最多活动的位置称为神经元位置场（place field）。
图1. 大鼠探索环境时，出现在神经元位置场时的动作电位变化。a：在一篇发表于1971年的论文中，O'Keefe 和Dostrovsky记录了大鼠探索一个三边封闭凸台的过程中，大脑中的海马体部分神经元的活动（即动作电位的信号）；b：作者发现一些神经元只有在大鼠处于环境的特定区域时才会活动。作者将这些神经元称为位置细胞，将这一特定区域称为位置场。此处为位置细胞的位置场的示意图，该位置场由动物在该区域时动作电位的发生定义。
在 O'Keefe 和 Dostrovsky 的开创性研究之前，研究人员已经提出，动物可以通过探索来了解环境特征（例如地标）与其自身位置之间的关联，从而构建外部世界的内部模型或“认知地图”[4，5]。这种认知地图将允许动物灵活地在它们的环境中导航。位置细胞似乎有可能在其中发挥作用。如果是这样，那么，位置细胞的活动应该代表对动物位置的更抽象的计算，而不仅仅是简单地响应特定的感官线索（例如在特定位置的视觉印象）。进一步的实验支持了这种可能性，表明一些位置细胞在黑暗中保持活跃[6]，并且该位置细胞活动在很大程度上是一致的，无论动物朝哪个方向前进 [7]。
记忆和导航研究领域被点燃，最终将位置细胞的作用从定位扩展为空间记忆的潜在基质。几十年来，O'Keefe 和 Dostrovsky 使用的电极记录方法成为研究海马神经元电信号的主流，支持在大量环境和行为任务中稳定、鲁棒地记录位置细胞的活动。使用形状或地标特征不同的环境，研究表明位置细胞“学习”环境变化并对其做出反应 [8,9]。例如，当老鼠探索完一个方形盒子，然后进一步探索一个圆形竞技场时，一些位置细胞的位置场会关闭、打开或移动到新的空间位置。这些活动变化导致了一组独特的位置细胞，它们在动物探索的每个环境中都处于活跃状态；这可以让动物识别当前的环境，然后记住访问过的环境。
O'Keefe 和 Dostrovsky 的原始工作展示了来自八个位置细胞的数据。过去 50 年的技术进步使研究人员能够同时记录成千上万个位置细胞，从而深入了解有多少这样的细胞可以协同工作以支持导航和记忆。例如，即使单个细胞会改变其活动模式[10]，一群位置细胞也可以在好几天中一起保持稳定的相对位置。该技术还揭示了位置细胞反应的丰度多样性。1971 年，O'Keefe 和 Dostrovsky 发现，并非所有位置细胞都对动物的空间位置有反应的迹象，后来的工作表明，位置细胞信号也可以对应于（非空间）变量，例如特定的气味[11] 、听觉频率[12] 和社会伙伴[13]。这些细胞信号不仅可以代表空间位置，还可以代表体验的其他独特方面，这强烈表明海马神经元为生成和存储特定体验的记忆提供了基础。
过去的几十年里，在灵长类动物、大鼠、蝙蝠和鸟类中发现了位置细胞的不同变体[14,15]，指出这些细胞是空间记忆背后的进化保留机制。此外，John O'Keefe 与 Jonathan Dostrovsky 在海马体中发现的位置细胞启发了研究人员探索周围的大脑区域。这导致在内嗅皮质（与海马体相邻的区域）中分别发现了负责代表动物的位置、方向和奔跑速度[16]，以及物体的位置[17]和时间流逝[18]的神经元。在果蝇中也发现了类似于小鼠和大鼠的、对定向相关的神经元反应，这表明负责导航的神经元系统可能在进化上具有更古老的起源[19]。哺乳动物的海马体和内嗅皮质共同包含构建认知地图所需的基础神经元。哺乳动物可以灵活地导航、记住和规划它们在世界中的路线。 到目前为止，大多数研究都描述了位置细胞活动与动物行为之间的相关性。现在，研究人员可以在运动的动物中操纵这种活动[20]，揭示位置细胞活动、记忆和导航之间的潜在因果关系。例如，人为地激活在水源处活跃的位置细胞，可以在非水源处唤起饮水行为[20]。遗传、分子和细胞工具的进步无疑将继续将记忆和导航领域推向新的方向，这一切都源于位置细胞的发现。
